La depressione, un disturbo pervasivo che affligge centinaia di milioni di persone in tutto il mondo, rappresenta una significativa minaccia per la qualità della vita e un fattore che eleva i tassi di mortalità. La sua complessa eziologia è multifattoriale, comprendendo la disregolazione ormonale e i processi infiammatori. Sebbene esistano diverse modalità terapeutiche, la terapia ormonale emerge come una potenziale opzione di trattamento. Sia il testosterone che gli estrogeni possiedono notevoli proprietà anti-infiammatorie e neuroattive, essenziali per la maturazione sessuale, la riproduzione, le funzioni cognitive, la regolazione dell'umore e il funzionamento ottimale del cervello. È importante notare che le condizioni cliniche caratterizzate da livelli ridotti di ormoni sessuali, come la menopausa e l'ipogonadismo, sono frequentemente associate a comorbidità depressive.
La Depressione: Una Prospettiva Olistica
La depressione si manifesta con una prevalenza sproporzionata tra uomini e donne, con le donne adulte che presentano un tasso di incidenza circa doppio rispetto agli uomini. Curiosamente, le differenze di genere nella depressione sono assenti durante l'infanzia; tuttavia, questa disparità emerge durante la pubertà, una fase evolutiva caratterizzata da un aumento sia dei sintomi depressivi che della depressione clinica. Gli adolescenti che sperimentano la depressione sono esposti a un rischio elevato di autolesionismo e comportamenti suicidari. Inoltre, l'elevata incidenza della depressione durante l'adolescenza è stata collegata a una ridotta elaborazione della ricompensa neurale. La depressione è anche comune tra gli anziani, che affrontano sfide quali il declino funzionale, una ridotta qualità della vita e un aumento della mortalità.
Diversi processi e fattori, tra cui la carenza di neurotrasmettitori, alterazioni nella neurogenesi, infiammazione, predisposizione genetica e fattori ormonali, possono contribuire allo sviluppo della depressione. Una ridotta disponibilità di serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT), noradrenalina e dopamina (DA) comporta un deterioramento delle funzioni cognitive, episodi depressivi, autolesionismo e anedonia. Con l'avanzare dell'età, aumenta il rischio di disturbi fisici e psicologici. Parallelamente, i livelli di ormoni come testosterone, deidroepiandrosterone, estrogeni e progesterone tendono a diminuire. Il declino degli ormoni steroidei, inclusi estrogeni e testosterone, gioca un ruolo nella regolazione di fattori fisici e psicologici, tra cui la depressione.
Ruolo del Testosterone nella Depressione e nel Benessere Cerebrale
Studi condotti su roditori gonadectomizzati hanno osservato effetti benefici della terapia con estrogeni e testosterone sulla depressione e sull'ansia. La depressione può essere trattata efficacemente mediante farmaci e psicoterapia, con un'efficacia particolarmente elevata quando queste due modalità vengono impiegate congiuntamente. La storia della terapia con testosterone risale al 1889, quando il Dr. Brown-Séquard auto-somministrò testosterone estratto da testicoli animali, osservando un miglioramento del suo umore. È interessante notare che sia livelli di testosterone inferiori che superiori al range di normalità possono indurre depressione.
Per un trattamento efficace con testosterone, è fondamentale monitorare attentamente i livelli di questo ormone, la gravità della depressione, l'età del paziente, il dosaggio e la durata del trattamento. La somministrazione terapeutica di testosterone può alleviare problemi mentali, fisici e sessuali, come la bassa libido e la disfunzione erettile. Diversi studi hanno concluso che il trattamento con testosterone può alleviare la depressione negli uomini anziani con bassi livelli di testosterone, poiché questi bassi livelli sono correlati sia all'invecchiamento che alla depressione. È stato rivelato che malattie croniche, eccesso di peso, consumo di alcol e alcuni farmaci possono ridurre i livelli di androgeni.
Studi clinici randomizzati hanno dimostrato che la somministrazione di testosterone ha fornito sollievo in uomini depressi. L'ipogonadismo, una condizione caratterizzata da una ridotta produzione di testosterone, può essere causato da insufficienza testicolare, lesioni, tumori, infezioni, disturbi genetici, radiazioni, chemioterapia, consumo di alcol, fumo, o anomalie ipotalamiche e ipofisarie. Esistono due tipi principali di ipogonadismo: primario (ipogonadismo ipergonadotropo) e secondario (ipogonadismo ipogonadotropo). Il rischio di ipogonadismo aumenta con l'età. Le manifestazioni dell'ipogonadismo includono ridotta libido, disfunzione sessuale, aumento di peso, diabete, ipertensione, depressione, sonnolenza, atrofia muscolare e indebolimento osseo. Pertanto, agli uomini ipogonadi o con livelli di testosterone costantemente bassi viene consigliata la terapia con testosterone.
Il nucleo del rafe dorsale, situato lungo la linea mediana del tronco encefalico, si estende attraverso il mesencefalo, il ponte e il midollo allungato. Questi nuclei sono composti principalmente da neuroni serotoninergici che rilasciano 5-HT. Il trasportatore di ricaptazione della serotonina facilita il suo riassorbimento nel neurone presinaptico. La serotonina viene prevalentemente degradata dalla monoamino ossidasi (MAO). Una riduzione dell'input serotoninergico e della neurogenesi nel sistema limbico è stata considerata un fattore nello sviluppo della depressione. Uno studio su animali con gonadi rimosse ha mostrato un miglioramento dei sintomi depressivi con la somministrazione di testosterone, poiché questo ormone attiva il rilascio di 5-HT nei nuclei del rafe dorsale. L'aumento di 5-HT indotto dal testosterone incrementa il volume dell'ippocampo e ne protegge la struttura.
La depressione può svilupparsi a causa di vari fattori, tra cui alterazioni nella codifica genetica dei regolatori delle monoamine, della proteina di rilascio della corticotropina (CRH) e del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF). L'iperattivazione del sistema immunitario nel sistema nervoso centrale (SNC) porta a un aumento del numero di astrociti e microglia. In persone depresse, sono state osservate modifiche cerebrali come il restringimento dell'ippocampo e della corteccia prefrontale, una diminuzione del volume della sostanza grigia e della densità gliale. Pertanto, trattando e mirando a queste aree, è possibile curare la depressione, dato che il testosterone agisce come antidepressivo attraverso la downregulation del sistema immunitario nel SNC. Ad esempio, alcuni studi hanno dimostrato che la terapia con testosterone ha significativamente ridotto gli astrociti reattivi e la microglia attorno a una lesione neurale, suggerendo un possibile effetto neuroprotettivo della somministrazione di testosterone dovuto alla riduzione della gliosi. Un altro studio ha indicato che la somministrazione di testosterone in uccelli adulti ha indotto la produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare. Marcatori genetici legati alla funzione del recettore degli androgeni (AR), come la lunghezza della ripetizione CAG nel gene CRH, potrebbero influenzare i livelli di testosterone e la depressione negli uomini. Gli ormoni steroidei androgeni possono tuttavia causare effetti collaterali che interessano il sistema cardiovascolare, muscoloscheletrico, neuronale, mentale e il fegato, oltre a disturbi del sistema riproduttivo. Esistono opinioni divergenti sul trattamento della depressione con testosterone, e le evidenze attuali mostrano risultati contrastanti. Alcuni ricercatori considerano la somministrazione di testosterone come un prodotto psicoterapeutico, ma sottolineano che la sua efficacia è limitata a un piccolo gruppo, in particolare quelli con ipogonadismo, e che l'efficacia del testosterone come antidepressivo non è ancora sufficientemente supportata da prove solide.
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Il Ruolo degli Estrogeni nella Funzione Cerebrale e nell'Umore
Gli estrogeni sono ormoni steroidei che svolgono ruoli cruciali in numerose funzioni fisiologiche, tra cui la maturazione degli organi riproduttivi, il ciclo mestruale e il mantenimento della densità ossea. Esistono diversi tipi di estrogeni, tra cui estrone (E1), estradiolo (E2; 17β-estradiolo), estriolo (E3) ed estretolo (E4). L'estradiolo è la forma predominante di estrogeno, sintetizzata principalmente nelle ovaie, ma anche in altri organi come cuore, fegato, tessuto adiposo e cervello.
Gli estrogeni influenzano i neurotrasmettitori cerebrali, tra cui dopamina (DA), serotonina (5-HT) e glutammato. La presenza di specifiche regioni cerebrali deputate alla sintesi degli estrogeni sottolinea l'importanza di questi ormoni per la funzione cerebrale. L'estrogeno viene sintetizzato nell'ippocampo, nel cervelletto, nell'ipotalamo, nell'amigdala e nella corteccia cerebrale da neuroni e astrociti. In alcuni disturbi psichiatrici, le vie di segnalazione degli estrogeni risultano alterate.
L'estrogeno può esercitare risposte diverse a seconda del recettore a cui si lega. I principali recettori estrogenici sono il recettore degli estrogeni alfa (ERα), il recettore degli estrogeni beta (ERβ) e il recettore accoppiato a proteine G degli estrogeni (GPER). L'ingresso dell'estrogeno nella membrana cellulare può avere un effetto diretto. I recettori estrogenici all'interno del nucleo si legano direttamente all'elemento responsivo all'estrogeno (ERE) di ERα e ERβ. In alternativa, l'estrogeno può produrre un effetto indiretto attraverso una cascata di segnalazione intracellulare. Pertanto, la segnalazione estrogenica può essere genomica (legandosi direttamente all'ERE) e non genomica (attivando cascate di segnalazione intracellulare). L'estrogeno può agire come neurotrasmettitore attraverso effetti non genomici e rapidi, senza richiedere alterazioni genetiche.
I recettori ERα ed ERβ sono abbondanti nel cervello, localizzati nella corteccia prefrontale e temporale. La distribuzione dei recettori varia: ERα è prevalentemente espresso nell'amigdala e nell'ipotalamo, mentre ERβ si trova prevalentemente nella corteccia somatosensoriale, nell'ippocampo, nel talamo e nel cervelletto. Le scansioni cerebrali hanno dimostrato che queste regioni sono spesso coinvolte nei disturbi psichiatrici. Studi hanno evidenziato differenze di sesso nell'espressione di questi recettori, con gli uomini che mostrano una maggiore densità di recettori ERβ nucleari rispetto alle donne.
Generalmente, ERα è responsabile delle funzioni del sistema riproduttivo e influenza anche alcune regioni ipotalamiche che regolano temperatura e metabolismo. Il recettore ERβ controlla funzioni non riproduttive come la depressione, la locomozione, le emozioni e il comportamento cognitivo. Questo recettore ha anche un impatto significativo sull'apprendimento motorio nel cervelletto, migliorando la neuroplasticità e la formazione sinaptica nel cerebrum. La ricerca suggerisce che la modulazione degli estrogeni attraverso le vie di segnalazione, i recettori e i neurotrasmettitori nel cervello umano influisce sulla formazione di disturbi mentali come la depressione e sulle funzioni cognitive.
L'estrogeno mostra funzioni neurolettiche, simili a quelle dei farmaci utilizzati per i disturbi psichiatrici. La sintesi di dopamina e 5-HT contribuisce al sollievo dalla depressione. Gli estrogeni regolano la neurotrasmissione dopaminergica e inducono la sintesi di DA nel nucleo accumbens e nello striato, diminuendone la degradazione nel nucleo accumbens. Gli estrogeni regolano anche le vie della 5-HT aumentando l'attività della triptofano idrossilasi, inducendo la produzione di 5-HT e modulando i recettori della 5-HT che hanno un impatto significativo sulla depressione. L'estrogeno agisce come un antidepressivo prolungando la trasmissione neurale e diminuendo la ricaptazione di 5-HT nelle cellule.
Il rischio di depressione nelle donne aumenta in particolare durante il postpartum, la menopausa e il ciclo mestruale a causa della marcata diminuzione dei livelli di estrogeni. La terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estrogeni può essere considerata in pazienti depresse e in quelle che hanno subito ovariectomia. Questa terapia contribuisce anche al miglioramento della memoria e delle funzioni cognitive. Nelle donne perimenopausali o postmenopausali con depressione, la TOS ha mostrato miglioramenti nei sintomi depressivi. La terapia ormonale sostitutiva (HRT) può includere estrogeni e progestinici. La somministrazione di estrogeni può causare iperplasia mammaria, embolia, vampate di calore e trombosi.
Infiammazione, Ormoni Sessuali e la Depressione
Recenti evidenze cliniche indicano che la neuroinfiammazione, l'eccessiva produzione di citochine, la diminuzione dei livelli di 5-HT, la disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e le alterazioni nella neurogenesi nell'ippocampo sono associate alla depressione. Persone con livelli elevati di interferone 1, interleuchine, interferone-alfa e fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) nell'ippocampo e nello striato mostrano anche un'associazione con ansia e depressione.
La disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) è associata a disturbi neurologici e infiammatori. Uno studio su topi ha dimostrato un aumento della permeabilità della BBB nei topi maschi con deficit di testosterone. Sono state osservate alterazioni nelle giunzioni strette e una diminuzione delle proteine delle giunzioni strette come claudina-5 e ZO-1, insieme all'attivazione di astrociti e microglia e all'upregulation di molecole infiammatorie come interleuchina (IL)-1 beta, cicloossigenasi 2, ossido nitrico inducibile e TNF. La somministrazione di testosterone nei topi ha ripristinato la permeabilità della BBB, l'integrità delle giunzioni strette e ha diminuito le citochine infiammatorie.
La carenza di estrogeni è strettamente associata a depressione e ansia. La patogenesi di questi effetti coinvolge principalmente la neuroinfiammazione nell'ippocampo. Uno studio ha esaminato le alterazioni nelle topi femmine dopo ovariectomia. L'ovariectomia ha portato a livelli elevati di IL-18 e IL-1β come citochine infiammatorie e all'upregulation dei componenti dell'inflammasoma della proteina simile a NOD-like receptor 3 (NLRP3), insieme all'attivazione della caspasi-1. Inoltre, l'ovariectomia ha causato un'upregulation dei recettori toll-like (TLR)-2 e TLR-4 e l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), avviando così la neuroinfiammazione. Tutte queste alterazioni, come l'infiammazione, l'aumento delle citochine nell'ippocampo e i comportamenti depressivi, sono state alleviate con il trattamento con l'inibitore dell'inflammasoma VX-765. Inoltre, la somministrazione di E2 e agonisti ERβ ha invertito le alterazioni infiammatorie e comportamentali, mentre un agonista ERα non ha avuto effetti significativi.
L'estrogeno protegge i neuroni dalla neurotossicità mediata dal glutammato nei neuroni corticali e ippocampali e induce la sintesi di BDNF. Questa via protegge il cervello da infiammazione e stress. Essenziale per la sopravvivenza neuronale, la neurogenesi e la neuroplasticità, il BDNF svolge un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione dei disturbi psichiatrici. I modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM) si legano a ERα, ERβ e GPER, innescando ulteriormente vie di segnalazione genomiche e non genomiche. Queste vie sono fondamentali per la funzione cognitiva e la neuroprotezione nel cervello. Migliorare la cognizione e la memoria, potenziare la neuroprotezione ed esibire effetti anti-infiammatori e antiossidanti nel cervello sono tra i principali benefici dei SERM.
Nuove Prospettive Terapeutiche: HRT e Testosterone per la Salute Mentale
Studi recenti hanno evidenziato che l'uso della terapia ormonale sostitutiva (HRT) e del testosterone è associato a significativi miglioramenti dell'umore nelle donne perimenopausali e menopausali. Le fluttuazioni e il declino dei livelli ormonali durante la perimenopausa e la menopausa sono spesso associati a sintomi dell'umore, tra cui umore basso, ansia e irritabilità. Tuttavia, molti medici non prescrivono HRT o testosterone per i sintomi dell'umore legati ai cambiamenti o ai bassi livelli ormonali, spesso a causa di un'educazione e consapevolezza inadeguate.
In uno studio condotto da Newson Health Research in collaborazione con Liverpool John Moores University e Monash University di Melbourne, Australia, 920 donne hanno completato il questionario Meno-D, che misura e valuta la gravità di 12 sintomi dell'umore menopausale: energia, paranoia, irritabilità, autostima, isolamento, ansia, sintomi somatici, sonno, peso, interesse sessuale, memoria e concentrazione. Tutte le donne hanno ricevuto estradiolo bioidentico (cerotto, gel o spray), principalmente in combinazione con progesterone bioidentico (142 donne hanno utilizzato la spirale Mirena). All'interno del gruppo, 587 donne (65%) hanno ricevuto testosterone. Metà delle donne non aveva utilizzato la HRT prima dello studio, e metà la stava già utilizzando ma presentava sintomi persistenti e si è recata per ottimizzare la dose/regime terapeutico. Dopo tre mesi di trattamento, le donne hanno nuovamente completato il questionario Meno-D in un appuntamento di follow-up.
I risultati chiave includono:
- I sintomi generali sono diminuiti del 45%, e tutti i 12 sintomi dell'umore individuali sono migliorati significativamente.
- I sintomi che hanno mostrato il miglioramento maggiore sono stati la ridotta energia (sintomo ridotto del 60%), la difficoltà di concentrazione (ridotta del 59%) e il calo della libido (ridotto del 59%).
- Le donne che iniziavano la HRT per la prima volta hanno mostrato il miglioramento maggiore (riduzione del 49% del punteggio dei sintomi).
- Le donne che già utilizzavano la HRT hanno mostrato un miglioramento significativo dopo l'ottimizzazione della loro dose/regime e/o l'aggiunta di testosterone (riduzione del 35% del punteggio dei sintomi).
Le donne a cui è stato prescritto testosterone in aggiunta alla loro HRT hanno mostrato un miglioramento maggiore rispetto alle donne a cui è stato prescritto solo estradiolo con o senza progesterone, ma la differenza non è stata statisticamente significativa. È possibile che i benefici del testosterone siano stati sottovalutati perché la durata dello studio era breve (possono essere necessari fino a sei mesi per osservare i benefici) e non tutte le donne avrebbero raggiunto livelli ematici terapeutici in un lasso di tempo così breve (anche la dose di testosterone deve essere personalizzata per l'individuo).
I risultati suggeriscono che la HRT bioidentica e il testosterone possono avere effetti benefici sull'umore nelle donne perimenopausali e menopausali, e probabilmente rappresentano un'opzione di trattamento adatta per molte donne che presentano esordio di sintomi dell'umore inspiegabili durante la perimenopausa e la menopausa.
Un'altra ricerca ha esaminato la relazione tra i livelli di ormoni sessuali e il disturbo depressivo maggiore (MDD) negli uomini non medicati. I ricercatori hanno scoperto che livelli più elevati di testosterone erano associati a sintomi depressivi più gravi, in particolare sintomi vegetativi come perdita di peso, problemi gastrointestinali e insonnia. Gli uomini con livelli più bassi di ormoni sessuali prima di iniziare il trattamento avevano maggiori probabilità di sperimentare effetti collaterali sessuali dai farmaci antidepressivi e tendevano a riportare un desiderio sessuale (libido) inferiore.
Il disturbo depressivo maggiore, comunemente noto come depressione, è una condizione di salute mentale caratterizzata da sentimenti persistenti di tristezza, disperazione e perdita di interesse o piacere nelle attività precedentemente gradite. La depressione colpisce pensieri, emozioni e comportamenti, causando spesso un significativo compromissione nel funzionamento quotidiano, tra cui lavoro, relazioni e cura di sé. La depressione si manifesta a tassi diversi tra i sessi, con gli uomini diagnosticati con MDD circa la metà delle volte rispetto alle donne. I ricercatori ritengono che questa differenza possa essere correlata agli ormoni sessuali. Studi indicano che le donne dopo la menopausa e gli uomini tendono a rispondere meno efficacemente agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), una classe comune di farmaci antidepressivi, rispetto alle donne in età riproduttiva. Negli uomini anziani, bassi livelli di testosterone sono stati collegati alla depressione, e la terapia sostitutiva con testosterone ha dimostrato di ridurre i sintomi depressivi.
Lo studio ha coinvolto 26 uomini con depressione da moderata a grave, che hanno partecipato a uno studio sui biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento antidepressivo. I partecipanti sono stati trattati con 10-20 milligrammi di escitalopram (un SSRI) al giorno. La gravità della depressione è stata valutata utilizzando la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) prima di iniziare il trattamento e poi di nuovo dopo otto settimane. I risultati hanno mostrato che gli uomini con livelli più elevati di testosterone tendevano ad avere sintomi depressivi più gravi, guidati principalmente da sintomi vegetativi come perdita di peso, problemi gastrointestinali e insonnia. Gli uomini con livelli più bassi di testosterone ed estradiolo prima del trattamento avevano maggiori probabilità di sperimentare effetti collaterali sessuali dall'escitalopram, tra cui disfunzione erettile ed eiaculatoria e ridotta libido.
"Troviamo un'associazione positiva tra testosterone e gravità complessiva della depressione, guidata da sintomi vegetativi, cioè perdita di peso, sintomi gastrointestinali e insonnia. I livelli di ormoni sessuali pre-trattamento non erano associati agli esiti del trattamento antidepressivo, ma erano associati agli effetti collaterali sessuali del trattamento SSRI [inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina]. Questo studio fornisce spunti sul ruolo degli ormoni sessuali nella depressione. Tuttavia, è importante notare che la dimensione del campione era piccola e limitata agli uomini, quindi questi risultati potrebbero non applicarsi alle donne o a gruppi più ampi e diversificati."
In conclusione, la depressione è un disturbo psichiatrico comune che colpisce persone a livello globale. Può essere causata da fattori chimici, genetici, ormonali, neurologici e infiammatori. La terapia con testosterone ed estrogeni rappresenta una scelta terapeutica alternativa per la depressione. La terapia con testosterone può essere benefica negli uomini con bassi livelli di testosterone depressi e negli uomini ipogonadi. I trattamenti a base di estrogeni, come HRT ed ERT, mostrano potenziale nell'alleviare la depressione, soprattutto nelle donne perimenopausali. Estrogeni e testosterone possiedono effetti anti-infiammatori e neuroprotettivi e influenzano le citochine. Questi effetti implicano che gli ormoni sessuali e il loro impatto sull'infiammazione potrebbero contribuire allo sviluppo della depressione o, al contrario, che questi ormoni, quando presenti a livelli sani, possono proteggere il cervello dalla depressione e dall'infiammazione.
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