La carenza di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) è un difetto enzimatico ereditario la cui principale manifestazione clinica è costituita da una crisi emolitica acuta, talora gravissima, scatenata da ingestione di fave (favismo), infezioni o farmaci. Questo disturbo, noto comunemente come favismo, colpisce milioni di persone in tutto il mondo, con una maggiore incidenza in specifiche aree geografiche. Sebbene l'ingestione di fave sia la causa più conosciuta di una crisi emolitica, l'assunzione di determinati farmaci, tra cui alcune benzodiazepine, può rappresentare un fattore scatenante significativo per i soggetti affetti da deficit di G6PD.
La Carenza di Glucosio 6 Fosfato Deidrogenasi (G6PD): Una Panoramica
Il gene strutturale della G6PD si trova sul braccio lungo del cromosoma X (banda Xq28) e si trasmette secondo i meccanismi dell’eredità X linked. Esistono più di 400 varianti di G6PD, distinte da caratteristiche biochimiche e funzionali che si associano a una diversa suscettibilità agli stimoli ossidativi/emolitici. La maggior parte delle varianti sono rare, mentre sono molto frequenti la variante africana (GdA-) e la variante mediterranea (GdB-).
L'attività dell'enzima normale ha un tempo di dimezzamento di 62 giorni, che si riduce a 8 giorni nella GdA-, ed è ancora minore nella variante mediterranea. Ne consegue che nella GdA- i globuli rossi appena immessi in circolo dal midollo (reticolociti) hanno un contenuto normale di enzima che però si riduce rapidamente con l’invecchiamento, mentre nella variante mediterranea il contenuto di enzima è molto ridotto già nei reticolociti e continua a ridursi con estrema rapidità. Un’importante conseguenza pratica è la maggior gravità della crisi emolitica nella variante mediterranea rispetto alla GdA-. In quest’ultima, infatti, verranno distrutte solo le emazie più vecchie mentre i reticolociti appena immessi in circolo dal midollo come risposta all’emolisi verranno risparmiati per il loro contenuto enzimatico normale.
La G6PD è un enzima citoplasmatico presente in tutte le cellule che catalizza la prima reazione della via dei pentoso-fosfati, dalla quale si produce ribosio 5 fosfato, importante per la sintesi di nucleotidi, e il NADPH. Il NADPH è indispensabile per la riduzione del glutatione (GSH), tramite la glutatione-reduttasi. L’eritrocita utilizza il GSH per proteggere dalla denaturazione ossidativa i gruppi sulfidrilici (-SH) dell’emoglobina e della membrana cellulare. In assenza di GSH, l’emoglobina denaturata precipita all’interno della cellula formando i corpi di Heinz. La G6PD è normalmente presente in tutti i tessuti ma il suo deficit si esprime essenzialmente nel globulo rosso, in cui, a differenza delle altre cellule nucleate dell’organismo, nessun altro enzima permette la produzione di NADPH.
Incidenza Geografica e Variazioni
È stato calcolato che circa 100 milioni di persone nel mondo (tra maschi emizigoti e femmine etero-od omozigoti) sono portatori di almeno un gene per la carenza di G6PD. Nessuna parte del mondo è risparmiata, ma vi sono delle aree geografiche che presentano un’incidenza particolarmente elevata: Africa centro-settentrionale, bacino del Mediterraneo, Cina e India. Nell’Italia continentale l’incidenza media della carenza di G6PD è dello 0,4%, in Sicilia è dell’1% mentre in Sardegna raggiunge il valore medio di 14,3% con un picco del 25,8% nella provincia di Cagliari. L’elevata incidenza del gene per la carenza di G6PD nelle aree tropicali e sub tropicali, caratterizzate nel passato e ancor oggi dall’endemia malarica, ha fatto supporre che il difetto enzimatico esercitasse in qualche modo un effetto protettivo dall’infezione malarica.
Il Favismo: La Crisi Emolitica da Ingestione di Fave
L’emolisi può verificarsi dopo il consumo di fave fresche, secche o surgelate (ma è più frequente nel primo caso) e anche in lattanti al seno le cui madri avevano mangiato fave. Tuttavia, sono noti casi di individui che avevano consumato fave in molte occasioni senza alcun disturbo prima di presentare una tipica crisi emolitica da fave; in altri casi, la temeraria assunzione dell’alimento anni dopo una crisi emolitica, non ha determinato disturbi. I soggetti più colpiti sono bambini maschi dei quali non era ancora nota la carenza enzimatica; naturalmente la stagione di maggior incidenza è la primavera, quando si consumano le fave fresche.
La crisi esordisce bruscamente, da poche ore a 1-3 giorni dopo l’ingestione delle fave. Il pallore rapidamente ingravescente, l’ittero sclerale, l’emissione di urine color rosso vino sono i segni principali. Possono esservi dolori addominali, ingrossamento della milza e febbre. Con il progredire dell’anemia (di solito ore) compaiono polipnea, tachicardia, ipotensione. La massiva emoglobinuria può determinare insufficienza renale acuta. La morfologia eritrocitaria è assai caratteristica: emazie parzialmente prive di emoglobina o con la membrana interrotta, e frammenti di emazie. Queste alterazioni della membrana eritrocitaria sono probabilmente espressione del danno provocato dal reticolo endotelio splenico (“pitting”) nell’asportare i precipitati di emoglobina.
Nelle forme a decorso meno grave dovrà porsi la diagnosi differenziale con emoglobinurie di altra natura (avvelenamenti, emoglobinuria parossistica notturna), con la mioglobinuria (dolori muscolari violenti, diverso spettro di assorbimento tra emoglobina e mioglobina), con l’epatite virale (non vi è anemia e l’ipocromia delle urine è dovuta ai pigmenti biliari e non a emoglobina). L’anemia emolitico uremica (sindrome emolitico-uremica) è un’altra patologia da considerare nella diagnosi differenziale.
Sicurezza dei fluorochinoloni nella carenza di G6PD
Farmaci e Benzodiazepine: Un Rischio da Non Sottovalutare
I soggetti carenti di G6PD possono andare incontro a emolisi di gravità molto variabile in corso di infezioni o in seguito ad assunzione di farmaci. È molto difficile dire con quale frequenza ciò avvenga perché il fenomeno emolitico non è, in questi casi, né obbligatorio né costante. A parte la possibilità di particolari varianti dell’enzima, altri fattori possono contribuire a determinare questa variabilità dell’effetto emolitico quali lo stato immunitario del paziente, la carica batterica o virale, la dose del farmaco e l’associazione di più farmaci. Inoltre, molto spesso ad una condizione infettiva, o presunta tale, si associa la prescrizione di farmaci (antibiotici e/o antipiretici), rendendo difficile l’attribuzione della responsabilità dell’emolisi.
L’elenco dei farmaci capaci di causare emolisi è molto ricco, ma per molti di essi non esiste sicura dimostrazione che, alle dosi terapeutiche, possano essere nocivi. Poiché molti antipiretici sono sospettati di azione emolitica, nella pratica pediatrica si pone spesso il problema del controllo della febbre nei soggetti carenti. Per molti dei farmaci implicati l’azione emolitica si esplica attraverso la produzione di perossidi e di radicali liberi.
Le benzodiazepine, una classe di farmaci psicotropi ampiamente utilizzati per le loro proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e miorilassanti, rappresentano un'area di particolare attenzione. Sebbene non siano universalmente riconosciute come agenti emolitici diretti nel contesto del deficit di G6PD, la loro interazione con i sistemi enzimatici e la potenziale induzione di stress ossidativo in soggetti predisposti non può essere completamente esclusa.
Alcuni studi e segnalazioni cliniche suggeriscono che, in determinate circostanze, le benzodiazepine potrebbero contribuire all'insorgenza di crisi emolitiche in individui con deficit di G6PD. I meccanismi proposti includono la potenziale induzione di perossidi o la modulazione di enzimi coinvolti nella protezione dallo stress ossidativo. È fondamentale sottolineare che la reazione non è garantita e dipende da una complessa interazione di fattori, tra cui la specifica variante di G6PD, la dose del farmaco, la presenza di altre condizioni mediche e la suscettibilità individuale.
Tra i farmaci che sono stati più frequentemente associati a reazioni emolitiche nei soggetti con deficit di G6PD, troviamo alcuni antimalarici (come la primachina e la clorochina), alcuni antibiotici (sulfamidici, nitrofurantoina), alcuni analgesici e antipiretici (aspirina in dosi elevate, fenacetina), e alcuni agenti chemioterapici. Le benzodiazepine, sebbene meno frequentemente citate in questo contesto rispetto ad altri farmaci, meritano comunque una considerazione prudente.
Ittero Neonatale e Altre Manifestazioni
L’ittero neonatale rappresenta in ordine di frequenza la seconda manifestazione clinica da carenza di G6PD. In Sardegna circa il 30% dei neonati maschi carenti sviluppa l’ittero che richiede l’exsanguinotrasfusione. La carenza enzimatica non conduce obbligatoriamente all’ittero patologico neonatale, ma costituisce un fattore che aggrava la predisposizione del neonato all’iperbilirubinemia. Il quadro clinico non differisce da quello dell’ittero neonatale non immunologico, e i neonati carenti non mostrano una riduzione della massa eritrocitaria superiore a quella dei neonati sani, carenti e non.
Esistono delle varianti, molto rare, che si associano ad emolisi cronica, con espressione clinica di gravità variabile. La presentazione clinica più frequente riguarda soggetti maschi, che di solito hanno avuto un ittero neonatale, che si è risolto e si ripresenta più avanti o che, talvolta, continua e si accompagna ad anemia. La milza è solitamente ingrandita. L’anemia è di solito normocromica o lievemente macrocitica, a causa della intensa reticolocitosi. In questi casi la diagnosi può essere più difficile in quanto occorre dosare l’enzima, la cui attività deve risultare bassa e caratterizzare la variante per avere la conferma che si tratti di una variante di classe I. La terapia non differisce da quella proposta per le altre forme di anemia emolitica cronica non sferocitica dovute a difetti degli enzimi della glicolisi.
Diagnosi e Gestione
La diagnosi di deficit di G6PD si basa principalmente sul dosaggio dell’attività enzimatica nei globuli rossi. Nelle aree in cui il favismo ha una forte incidenza, la valutazione viene fatta già dai primi giorni di vita. La determinazione del livello di G6PD eritrocitaria nel paziente e nella madre confermerà la diagnosi. Nelle femmine eterozigoti con basso numero di eritrociti G6PD carenti, la determinazione spettrofotometrica può dare valori sovrapponibili alla norma, rendendo talvolta necessaria l’analisi del DNA per identificare le varianti.
In caso di crisi emolitica acuta, l’unico trattamento disponibile è la trasfusione di emazie. È fondamentale una gestione attenta dei farmaci nei soggetti diagnosticati con deficit di G6PD. Un elenco sintetico dei farmaci più comuni da evitare o da assumere con estrema cautela è disponibile e dovrebbe essere consultato regolarmente, tenendo conto che la disponibilità e le formulazioni dei farmaci possono variare. In caso di necessità, alcuni farmaci possono essere assunti senza pericolo di crisi emolitica, ma sempre sotto stretta supervisione medica.
È importante, una volta posta la diagnosi, offrire il consiglio genetico alla famiglia: innanzitutto va accertato se la madre è eterozigote (in alternativa si potrebbe trattare di una mutazione de novo nel soggetto) e quindi con un rischio di ricorrenza del 50% per ogni successivo figlio maschio.
Benzodiazepine e Interazioni Farmacologiche: Un Quadro Complesso
Il campo delle interazioni farmacologiche è vasto e in continua evoluzione. Mentre il legame tra favismo e farmaci ossidanti classici è ben consolidato, l'interazione con farmaci come le benzodiazepine è meno definita e richiede un approccio cauto. È noto che alcune benzodiazepine possono influenzare il sistema nervoso centrale in modi complessi, e sebbene non vi siano prove definitive di un effetto emolitico diretto e generalizzato in tutti i pazienti con deficit di G6PD, la prudenza è d'obbligo.
La gestione dei pazienti con deficit di G6PD richiede una consapevolezza informata sui potenziali rischi associati a diversi agenti. In particolare, quando si prescrivono benzodiazepine a individui con questa condizione, è essenziale considerare i seguenti punti:
- Valutazione individuale del rischio: Ogni paziente è unico. La presenza di altre patologie, l'uso concomitante di altri farmaci e la specifica variante di G6PD possono influenzare la suscettibilità a una reazione avversa.
- Monitoraggio attento: Dopo l'introduzione di una benzodiazepina, il paziente dovrebbe essere attentamente monitorato per l'insorgenza di eventuali sintomi suggestivi di emolisi, come pallore, ittero, urine scure, affaticamento o tachicardia.
- Alternative terapeutiche: Laddove possibile e clinicamente appropriato, si dovrebbero considerare alternative terapeutiche che presentano un profilo di sicurezza più consolidato in pazienti con deficit di G6PD.
- Informazione al paziente: È cruciale che il paziente sia informato sui potenziali rischi e sui sintomi da riferire al medico.
La ricerca continua a esplorare le complesse interazioni tra farmaci e deficit enzimatici. Per quanto riguarda le benzodiazepine e il favismo, la raccomandazione generale è quella di un approccio prudente, basato sulla valutazione del rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente e sulla stretta sorveglianza medica. La conoscenza dei farmaci "banditi" e la consapevolezza delle proprie condizioni mediche sono strumenti fondamentali per la gestione sicura e efficace di questa condizione ereditaria.
tags: #benzodiazepine #nel #favismo